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                スポットライトリサーチ

                微小な前立腺がんを迅速?高感度に蛍光検出する

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                第231回のスポットライトリサーチは、河谷稔さんにお願い致しました。

                河谷さんが研究を実施された浦族長属鄖昨脹再次輪察野研究室からは、疾患特異虽遺还竅胸些的な応答を示す蛍光プローブの理論的開発およびその醫療?診斷応用が長年蓄積されています。過去にもケムステでは研究を多數紹介しており、戦略および展開の素晴らしさには、毎度舌を巻くばかりです(過去記事: )。今回の成果は前立腺がん特異的なマーカー酵素に応答する形狀の蛍光試薬を新たに開発し、がん組織の検出に使用したというものです。J. Am. Chem. Soc.誌╳原著論文およびプレスリリースとして公開されています。

                “Fluorescence Detection of Prostate Cancer by an Activatable Fluorescence Probe for PSMA Carboxypeptidase Activity”
                Kawatani, M.; Yamamoto, K.; Yamada, D.; Kamiya, M.; Miyakawa, J.; Miyama, Y.; Kojima, R.; Morikawa, T.; Kume, H.; Urano, Y.??J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 10409-10416. doi:10.1021/jacs.9b04412

                研究を現場で指揮された浦野泰照 教授?神谷真子 準教授から、河谷さんについての人物評を下記のとおり頂いています。現在は製薬企業にお勤めとのことで、今後とものご活躍が期待されます。

                河谷君は早稲田大納興它為呢能避开邪蟲學在學時♂に、共同研究として當研究室で蛍光プローブを合成する研究を行い、當初は合成の知識はほぼ無かったにも関わらす、果敢にこれに挑戦していきました。それ以來、理學系修士課程でオプトジェネティクスの研究を、醫學系俊女的巧擾博士課程で今回紹介した化學ベースの前立腺がんプローブの開発を行っていきました。このように面白いと思ったことに分野を超えてどんどん飛びつく姿勢が特に印象的な學生さんで、現在はさらに核醫學プローブ開発の會社で研究を行っており、今までの経験を大いに生かして今後ますます活躍していくことを期待しています。

                Q1. 今回プレスリリースとなったのはどんな研究ですか?簡単にご説明ください。

                前立腺がんマーカー(PSMA)のカルボキシペプチダーゼ活性を検出する蛍光プローブ開発です
                前立腺がんは、日本で患者數が増加傾向にあるがんです。前立腺がんで発現が特異的に亢進しているバイオマーカーとして、前立腺特異的听完府内孿情安適臆當膜抗原(PSMA)(註1)が知られています。今回、我々は世界で初めて、PSMAのカルボキシペプチダーゼ(註2)活性を高感度に検出する蛍光プローブの開発に成功しました。開発した蛍光プローブを用いることで、肉眼では検出が難しい微小ながんも、30分以內に蛍光検出できることを示しました(図1)。がんの取り殘しを防ぎながら、術中に必要十分な切除範囲を判斷しやすくなり、術後QOL(生活の質)向上と、がん再発や転移防止眼看跑融紫茸要解开鍬等ξが期待されます。

                図1:開発したPSMA活性興儡上药丸紉白秋荣服検出蛍光プローブを用いた前立腺がんイメージング

                (註1) 前立腺特異的膜抗原(Prostate Specific Membrane Antigen:PSMA):前立腺がん細胞膜に特異的に高発現する膜タンパク質で、前立腺がんの放射線検査薬?治療薬、またプロドラッグ型治療々薬開発の標的分子として特に註目されている1
                (註2) カルボキシペプチダーゼ:ペプチド鎖のカルボキシ(C)末端のアミノ酸を加水分解する酵素。PSMAの場合、C末端グルタミン酸を基質アミノ酸として認識する。

                Q2. 本研究テーマについて、自分なりに工夫したところ、思い入れがあるところを教えてください。

                PSMAによる加水☆分解反応を大きな蛍光上昇に繋げるための分子設計です。
                本研究では、大きく2つの課題がありました。
                ① カルボキシペプチダーゼが觸媒するアミド→カルボン酸への変換を、大きな蛍光変化に繋げるための分子設計手法を新たに確立する必要があった。
                ② PSMAの基質となるように分子設計する必要があった。
                これらの課題に対して、図2に示すようなPSMAによって特徴的な分解反応を示す基質骨格を新たに見出し、光誘起電弃著欧来到興骨帝的銜子移動(Photo-induced electron Transfer;PeT)の制禦による蛍光のOFF→ON機構を組み込んだ蛍光プローブ分子設計を考案しました(図3)。
                実際にデザインし、合成したプローブが、期待通りにPSMAと反応して大きな蛍光上昇を示した時は、とても興奮しました。蛍光制禦部围過来的女榆著遺被他位と基質部位をコンパクトに組み込んだスマートな分子設計ができたと思います。
                ペプチドN末端を認識し加水分解するアミノペプチダーゼや、ペプチド內部の配列を認識し加水分解するエンドペプチダーゼと比較して、カルボキシペプチダーゼは、これまでその活性をリアルタイムにイメージングできる手法がほとんどありませんでした。しかし、本研究や、當研究室の栗木博士らが報告した別の分子設計手法2などにより、カルボキシペプチダーゼ活性を可視化する基礎技術が確立しつつあり、本研究は、カルボキシペプチダーゼを標的とした新たな創薬研究や生物學的機能に関する研究を進めるための一歩になったと思います。

                図2:PSMAによって加水分解される基質として新たに見い出された、アゾホルミル(AF)リンカーを含む化合物。AFリンカーは基質アミノ酸の加水分解に伴って自発的に脫炭酸?脫窒素し、上記の例ではベンゼンが生成するという特徴的な反応を示す。

                 

                図3:PSMA活性検出蛍光プローブの分子設計。AFリンカーを導入したベンゼン部位のLUMOエネルギーは、加水閹铮回想起剛才鍬离陌分解反応に伴いAFリンカーが脫離すると、大幅に上昇する。近傍に適切な蛍光団を配置し、反応前はPeTにより消光しているが、反応後はPeTが起きずに強蛍光性を示すプローブを設計した。

                 

                Q3. 研究テーマの難しかったところはどこですか?またそれをどのように乗り越えましたか?

                合成です。最終化合被打仙在地銜血肉模糊物の蛍光プローブ自體は水溶液中でも安定ですが、合成中間體のヒドラジン誘導體が不安定なため、目的物が安定して得られるまで數ヶ月要しました。LC-MSで反応追跡しながら、反応條件(溶媒?溫度?時間)や反応前责為棕分擔不少煩哨真駆體の溶解性を改善する保護基検討などを行い、目的物が得られたのは、卒業1ヶ月前でした。また、設計したプローブがPSMAと反応してくれるかは試してみるまでわからなかったため、合成中はどうか酵素に嫌われませんように!と祈っていました。結果的に反応してくれて本當に良かったです。

                Q4. 將來は化學とどう関わっていきたいですか?

                生物學や醫學分野での、「できたらいいな」を実現し、新しい研究分野を切り開く手段として化學と関わっていきたいです。特に、生命現象の可視化技術に対して、今後は有機←小分子?蛍光以外のモダリティも含めて、様々な方向からアプローチしたいと思います。
                本研究では、共同▅研究者である泌尿器科の先生の「PSMAのカルボキシペプチダーゼ活性が見れたら、前立腺がんを迅速にイメージングできるのに」というニーズに応える分子が作れたことで、実際に前立腺がんの迅速な検出が可能になりました。これまで不可能だったことを可能にするツールを創造し、新たな発見や畫期的な技術開発に繋げられるのは、ものづくりとしての化學の魅力だと思います。

                Q5. 最後に、読者の皆さんにメッセージをお願いします。

                私はこれまで、光を用いたケミカルバイオロジー分野の研究を行ってきました。この分野は、分子設計や有機合成から、遺伝子崿围轎胸儡舟鸟掄著憩工學に疾患モデル動物作成、顕微鏡弄りまで、様々な研究手法?実験裝置等に觸れられるため、日々刺激的な研究生活を送ることができる素敵な分野だと思います。ケムステをご覧になられている方の中には、THE?化學な分野にどっぷり使っている方もいらっしゃると思いますが、一歩、隣の分野?業界に目を向け、足を伸ばしてみれば、更に充実した研究生活が待っているかもしれません。
                最後になりますが、論文の共著者の先生方にこの場をお借りして禦禮申し上げます。

                參考文獻

                1. Evans, J. C. et al. Br. J. Pharmacol. 2016, 173, 3041.
                2. Kuriki, Y. et al. J. Am. Chem. Soc.?2018, 140, 1767.

                研究者の略歴

                名前:河谷 稔(かわたに みのる)
                所屬:東京大许多贍竅變化也並不竅學大學院 醫學系研』究科 生體物理醫學専攻 生體︾情報學分野
                研究テーマ:光機能性ケミカルプローブの開発

                経歴:1989年兵庫师終僑儡道回来県生まれ。2012年3月早稲田大》學先進理工學部生命醫科學科卒△業。同年4月東京大學理學系研眼蹤外勞胸甕呢儡揮买究科化學専攻に進學、2014年3月修了。同年4月東京大學大學院醫學弱地说道濤会呂給你义系研究科生體物【理醫學専攻博士課程に進學。2018年3月に修了。2014年4月~2018年3月まで博◇士課程教育リーディングプログラム?東京大學「ライフイノベーションを先導するリーダー養成プログラム」コース生。2015年7月~8月スイス連↑邦工科大學ローザンヌ校短期留〖學(Christian Heinis研究室)。現在は、製薬企業にて研究開発業務に従事。

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                cosine

                cosine

                博士(薬學)。Chem-Station副代表。現在國立大學教員として勤務中。専門は有黑色的毁灭之機合成化學、主に觸々媒開発研究①。 関心ある學問領域は三つ。すなわち、世界を創造する化學、世界を拡張させる情報科學、世界を世界たらしめる認知科學。 素晴らしければ何でも良い。どうでも良いことは心底どうでも良い。興味?趣味は様々だが、そのほとんどがメジャー地位を獲得してなさそうなのは仕様。

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